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 cytopathie mitochondriale

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steph
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MessageSujet: cytopathie mitochondriale   Mar 23 Jan - 13:05

Mal connues !

Ces maladies sont des maladies rares et génétiques. Elles sont par définition mal connues.

UN COMBAT DE TOUS LES JOURS !

Les malades, leur famille, leurs ami(e)s se battent tous les jours contre la maladie pour entretenir...

L'ESPOIR...
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steph
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MessageSujet: les symdromes connu   Mar 23 Jan - 13:18

Les syndromes connus... (Aperçu)La maladie de Leber ====L'ataxie de Friedreich
Atrophie optique ====

_______________________________
Syndrome d'Alpers ===Ataxie de Friedreich
poliodystrophie === par déficit en
sclérosante progressive===vitamine E
_________________________________
Myopathie ==== Ophtalmoplégie
Mitochondriale ==== externe progressive
================= chronique (peo)

_______________________________

Syndrome de pearson====
insuffisances pancréatique===
exocrine et anémie =================

Syndrome de Kearns Sayre _____________________________

Syndrome de Leigh ====Syndrome Mélas
(encéphalopathie ===============
nécrosante subaiguë) ===============

_______________________________________

Syndrome MNgie ====Syndrome Merrf
(encéphalopathie ==== (épilepsie myoclonique
Myo-Neuro-Gastro- ==== avec "ragged red
Intestinale ) ==== fibers

___________________________________


Syndrome de Narp ====Cardiomyopathie-
(encéphalomyopathie ==== Diabete-surdité
nécrosante subaiguë ==============
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MessageSujet: Les Cytopathies mitochondriales   Mar 23 Jan - 14:48

Les Cytopathies mitochondriales

Valérie Cormier-Daire



Les cytopathies mitochondriales regroupent une grande variété de pathologies dont le dénominateur commun est un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale. La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d'ATP nécessaire à toutes les cellules de l'organisme. Cette synthèse se fait à partir de cinq complexes multi-enzymatiques localisés dans la membrane interne de la mitochondrie.
I-Une cause majeure de maladie héréditaire du métabolisme

La mitochondrie occupe une place centrale dans le métabolisme intermédiaire. D'une part, elle est le siège de nombreuses réactions du catabolisme cellulaire : oxydation des acides gras (B-oxydation), des acides carboxyliques dérivant des sucres (cycle de Krebs) ou des acides aminés. D'autre part, elle contrôle les réactions anaboliques (synthèse) de la cellule par l'intermédiaire de la synthèse d'énergie sous forme d'ATP.

Ces réactions d'oxydation et de synthèse d'ATP sont étroitement couplées à travers les processus de la phosphorylation oxydative. La phosphorylation oxydative a lieu au niveau de la chaîne respiratoire située dans la membrane mitochondriale interne. Elle fait intervenir des réactions d'oxydation qui aboutissent à une consommation d'oxygène, et une réaction de phosphorylation de l'ADP intramitochondrial en ATP.

La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes multi-enzymatiques qui fonctionnent comme transporteurs d'électrons: le complexe I (NADH-CoQ réductase, près de quarante sous-unités), le complexe II (succinate-CoQ réductase, quatre sous-unités), le complexe III (ubiquinone-cytochrome c réductase, onze sous-unités) et le complexe IV (cytochrome c oxydase, treize sous-unités). Enfin, le complexe V, ou ATPase (quatorze sous-unités), assure la synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et du phosphate inorganique dans la matrice mitochondriale (Fig. 1).

Le rôle central des mitochondries et la complexité de la chaîne respiratoire qui fait intervenir de multiples enzymes et plusieurs centaines de gènes expliquent la sévérité et la grande fréquence des cytopathies mitochondriales parmi les maladies métaboliques.












Fig. 1. La chaîne respiratoire.

CI, CII, CIII, CIV, CV: différents complexes de la chaîne respiratoire.


II-Des présentations cliniques extrêmement variables

Chaque cellule humaine possède plusieurs dizaines à plusieurs centaines de mitochondries, et chaque mitochondrie plusieurs copies d'ADN mitochondrial. Le caractère ubiquitaire de la phosphorylation oxydative explique qu'un déficit de la chaine respiratoire peut théoriquement donner lieu à n'importe quel symptome dans n'importe quel tissu ou organe.

Le diagnostic de cytopathie mitochondriale (CM) était évoqué initialement pour des maladies neurologiques ou dans des syndromes variés, le plus souvent à expression neuromusculaire: syndrome de Leigh, maladie d'Alpers, myoclonus-epilepsy-ragged-red fibers (MERRF), mitochondrial-encephalopathy-lactic acidosis-stroke like episodes (MELAS), syndrome de Kearns-Sayre, chronic-progressive-external ophtalmoplegia (CPEO), Atrophie Optique de Leber.

Très vite, le diagnostic de CM a été aussi évoqué devant des atteintes multiviscérales, associant des organes apparemment sans relation, d'évolution rapidement progressive.

Ce diagnostic doit également etre évoqué devant des atteintes d'organe isolées telles une myocardiopathie ou une insuffisance hépatique, en raison de la possible spécificité tissulaire de tel déficit enzymatique.

Ces atteintes cliniques peuvent s'accompagner d'une acido-cétose lactique par accumulation d'acide lactique et de 3-hydroxybutyrate liée à l'accumulation d'équivalents réduits comme le NADH. Cette accumulation entraîne une diminution secondaire du cycle de

Krebs et favorise la transformation de l'acétoacétate en 3-hydroxybutyrate dans la mitochondrie, et la transformation du pyruvate en lactate dans le cytoplasme. Les tests de dépistage doivent donc comprendre la détermination des taux de lactate, pyruvate, corps cétoniques et de leurs rapports molaires.

Le diagnostic des cytopathies mitochondriales repose, ensuite, sur l'étude enzymatique des différents complexes de la chaîne respiratoire à partir de mitochondries isolées du ou des tissus atteints. L'étude de la chaîne respiratoire mitochondriale se fait par des techniques de krebs et polarographie et de spectrophotométrie, à partir de mitochondries isolées de muscle, de lymphocytes entiers et de fibroblastes. L'étude spectrophotométrique est également possible à partir de microbiopsies de tissu myocardique, hépatique, rénal et intestinal.

L'étude histologique est égalment importante en particulier dans les myopathies mitochondriales car elle peut retrouver des fibres rouges déchiquetées (Ragged Red Fibers) mises en évidence par coloration au trichrome de Gomori et correspondant à l'accumulation des mitochondries anormales à la périphérie des fibres musculaires.

III-Origine génétique souvent incertaine

La chaine respiratoire est constituée d'une centaine de polypeptides d'origine nucléaire et mitochondriale. Tous les modes d'hérédité sont possibles mendélien, maternel mais aussi sporadique (Fig. 2). La majorité des polypeptides est codée par le génome nucléaire, obéissant aux règles de l'hérédité mendelienne. Treize sont codés par le génome mitochondrial, qui est un génome bicaténaire circulaire, dont les 2 brins sont codants ; dans l'espèce humaine, seul l'ovule contribue au patrimoine mitochondrial du zygote : La mère transmet son ADNmt à toute sa descendance et parmi elle, seules les filles transmettent l'ADNmt à la génération suivante. Ces caractéristiques expliquent le mode d'hérédité " maternelle " de certaines mutations de l'ADNmt.



Hérédité maternelle








Dans la plupart des cas, malheureusement, les études enzymologiques ne permettent pas de définir la sous-unité déficitaire dans un complexe multiprotéique donné et il est donc impossible de connaître par ces méthodes l'origine génétique du déficit observé chez le malade.

En effet, il peut s'agir

-soit de mutations ponctuelles de l'ADNmt, de transmission maternelle, ou de délétions de l'ADNmt apparues de novo

-soit de mutations siégeant dans des gènes nucléaires codant pour des sous-unités de la chaîne respiratoire, ou encore de mutations dans des gènes participant à la mise en place et au contrôle de la chaîne respiratoire et de l'ADNmt.
















Fig. 2. La double origine génétique de la chaîne respiratoire mitochondriale

Si de nombreuses mutations ponctuelles ou délétions de l'ADN mitochondrial ont été décrites, celles-ci ne se rencontrent que chez moins de 5% des patients présentant un déficit de la chaîne respiratoire. Quelques gènes nucléaires ont récemment été identifiés dans des maladies entraînant des déficits de la chaîne respiratoire (l'ataxie de Friedreich , certaines formes de paraplégie spastique, le syndrome de Barth , un syndrome associant une surdité et une dystonie, le MNGIE syndrome ("Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy") , et les déficits en ubiquinone. Cependant, bien que les séquences codantes de la plupart des gènes nucléaires codant pour des protéines de la chaine respiratoire soient connues et localisées, peu de mutations ont été décrites dans les cytopathies mitochondriales du fait de l'extrême hétérogénéité génétique de cette maladie.

IV-Le traitement et la prévention

Il n'y a pas de traitement spécifique des déficits de la chaîne respiratoire. Les traitements restent toujours symptomatiques et ne modifient que très peu l'évolution souvent dramatique de la maladie : administration de bicarbonates de sodium au cours d'accès d'acidose lactique, extraits pancréatiques, recommandations diététiques (régime riche en lipides et pauvre en carbohydrates). Les régimes hypercaloriques, la nutrition parentérale et les médicaments inhibiteurs de la chaine respiratoire (barbituriques, valproate de sodium) sont à proscrire. Enfin l'administration d'idebenone (analogue des quinones) semble bénéfique dans l'ataxie de Friedreich, plus particuliérement sur l'atteinte myocardique .

Le diagnostic pré-natal est souvent difficile dans les cas où aucune mutation ou délétion de l'ADN mitochondrial n'a pu être détectée. La seule possibilité de diagnostic pré-natal est alors la mesure des activités de la chaîne respiratoire sur amniocytes en culture ou sur villosités choriales. Cependant, ces analyses ne sont réalisables que si les fibroblastes du proposant expriment le déficit en culture, ce qui est loin d'être toujours le cas.

L'identification de mutations dans les gènes nucléaires impliqués dans la majorité des atteintes de la chaîne respiratoire mitochondriale sera une étape essentielle dans la compréhension et la prise en charge de ces maladies sévères et complexes.

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MessageSujet: Re: cytopathie mitochondriale   Mar 23 Jan - 14:49

Evaluation des méthodes diagnostiques dans les formes tardives des cytopathies mitochondriales : à propos de 44 observations
Sachs P, Ogier de Baulny H., Service de Neurologie Pédiatrique et des maladies Métaboliques, Hopital Robert Debré, Paris, France

Etat de la question:Les cytopathies mitochondriales ont des présentations cliniques et paracliniques polymorphes. Seule la mise en évidence d'un déficit enzymatique de la chaîne respiratoire et/ou d'une mutation de l'ADN mitochondrial affirme le diagnostic.Objet: analyser les présentations en fonction de l'étude de l'ADN mitochondrial.

Méthodes: nous présentons une étude rétrospective sur 44 patients atteints d'une cytopathie

mitochondriale prouvée de révélation non néonatale. Nous rapportons leurs paramètres cliniques, biologiques, morphologiques musculaires et enzymatiques relativement à l'étude de leur ADN mitochondrial. Résultats: trois groupes de patients sont définis: Treize sont porteurs d'une anomalie de grande taille de l'ADN mitochondrial (délétions, délétion/duplication ou déplétions). Ils correspondent à des syndromes de Pearson ou de Kearns-Sayre. Leur lactacidémie est modérément élevée et leur morphologie musculaire informative. Sept sont porteurs d'une mutation ponctuelle de l'ADN mitochondrial. Ils sont atteints de formes myopathiques, ont une lactacidémie élevée et une morphologie musculaire informative. Vingt-quatre n'ont pas d'anomalie de l'ADN mitochondrial décelable. Leurs présentations cliniques, biologiques, morphologiques et enzymatiques sont peu homogènes.

Conclusion: les patients porteurs d'anomalies de l'ADN mitochondrial ont des présentations homogènes. Des résultats similaires sont attendus de la connaissance future des mutations de l'ADN nucléaire.



--------------------------------------------------------------------------------
Présentation clinique des cytopathies mitochondriales: à propos de 33 observations
Cuisset JM1, Cuvelier JC1, Sablonnière B1, Maurage C.A1, Fontaine M2, Martin A2.

1 Hôpital R. Salengro
2 Hôpital Huriez, Lille, France

Les cytopathies mitochondriales de l'enfant sont d'expression multisystémique avec atteinte fréquente du système nerveux central. Nous en analysons l'expression clinique et les données biologiques à partir de 33 observations diagnostiquées par l'existence d'une réduction d'un ou plusieurs complexes de la chaîne respiratoire et/ou d'une mutation du DNA mitochondrial sur fragment de biopsie musculaire. Les présentations cliniques étaient: un syndrome de Leigh dans 5 cas, une encéphalopathie néonatale convulsivante dans 5 cas, une encéphalomyopathie dans 6 cas, une encéphalopathie avec neuropathie sensitive axonale dans 5 cas, une pseudo-infirmité motrice cérébrale dans 2 cas, une myopathie avec atteinte ophtalmologique dans 3 cas, une encéphalopathie avec épilepsie partielle continue dans 2 cas, une encéphalopathie avec surdité et tubulopathie dans 2 cas, une épilepsie myoclonique progressive dans 1 cas. Les explorations biologiques objectivaient une hyperlacticorachie dans 18 cas sur 24, une hyperlactatémie dans 14 cas sur 30. La biopsie musculaire a révélé une mutation du DNA mitochondrial dans 5 cas. Une encéphalopathie évolutive corrélée à une hyperlacticorachie doit évoquer de principe une cytopathie mitochondriale et faire pratiquer une biopsie musculaire.

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MessageSujet: Re: cytopathie mitochondriale   Mar 23 Jan - 14:53

Mécanisme
-------------
Les mitochondries sont des structures intra-cellulaires responsables de la production énergétique de ces dernières. Elles comportent leur propre ADN. Elles sont toujours issues de la mère, le gamète mâle n'apportant en principe que de l'ADN nucléaire. La transmission des maladies mitochondriales ne se fait donc que de mère à enfants.

L'implication des mitochondries dans la chaine de production énergétique explique une atteinte préférentielle des organes dépendant fortement sur cette dernière : neurones, muscles...

Description
--------------
Certaines maladies mitochondriales n'atteignent qu'un organe (comme l'œil dans la neuropathie optique héréditaire de Leber), mais la plupart implique de nombreux organes avec des signes neurologiques et musculaires souvent au premier plan.

Les manifestations de ces maladies surviennent à n'importe quel âge. D'une façon générale, les mutations de l'A.D.N nucléaires se manifestent plus tôt que les mutations de l'A.D.N mitochondriale.

Cependant la très grande variabilité des manifestations cliniques ne permet pas toujours de poser un diagnostic précis. Les signes les plus fréquents d'une mitochondropathie sont un ptosis, une ophtalmoplégie externe, une myopathie ou une fatigabilité musculaire excessive, une cardiomyopathie, une diminution de la vision et de l'audition, une atrophie optique, une rétinite pigmentaire ou un diabète.
Les signes neurologiques les plus fréquents sont l'encéphalopathie, l'épilepsie, la démence, l'ataxie et des troubles spastiques.

Manifestations des mitochondropathies
-----------------------------------------------
MANIFESTATIONS DES MITOCHONDROPATHIES Nom Manifestations principales Manifestations secondaires
Ophtalmoplégie externe progressive Ophtalmoplègie externe
Ptosis bilatéral Myopathie moyenne
Syndrome de Kearns-Sayre Ophtalmoplégie externe progressive avant 20 ans
Rétinite pigmentaire
Protéinorachie à 1 grammes par litre
Ataxie
Trouble de la conduction cardiaque Surdité bilatétale
Myopathie
Dysphagie
Diabète
Hypothyroïdie
Démence
Syndrome de Pearson Anémie sidéroplastique
Pancytopénie
Insufissance exocrine du pancréas Insuffissance rénale
Syndrome de Leigh
Syndrome NARP Neuropathie périphérique dans l'adolescence
Ataxie
Rétinite pigmentaire
Syndrome MELAS
Syndrome MERFF
Neuropathie optique de Leber
Myopathie infantile avec acidose

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MessageSujet: merci   Jeu 25 Jan - 13:16

Et ba c'est complet. Merci stéphanie
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MessageSujet: Re: cytopathie mitochondriale   Mer 28 Fév - 21:55

pour ma part tu es une maman FORMIDABLE j'ai un enfant de 3 ans hugo il est atteint d'une cytopathie mitochondriale ses problèmes sont divers il a une fatigue au niveau musculaire il doit porter des appareils auditifs mais un autre problème se pose les médecins me disent que l'anesthésier est trop risqué ce qu'il veut dire si il doit etre anesthésié pour n'importe quel motif c'est une question de vie ou de mort hugo est épileptique le neurologue qui le suit lui donne du norentin car la dépakine est formellement interdite quand il s'agit d'une cytopathie mitochondriale j'espère avoir de tes nouvelles stephanie.nick@aliceadsl.fr
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